絲氨酸蛋白酶（HTRA1）具有多種靶標(biāo)，包括細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如纖連蛋白。HTRA1生成的纖連蛋白片段進(jìn)一步誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞上調(diào)MMP1和MMP3的產(chǎn)生。HTRA1通過作用于TGF-β信號傳導(dǎo)，可以調(diào)節(jié)許多生理過程，包括視網(wǎng)膜血管生成以及發(fā)育過程中的神經(jīng)元存活和成熟。在細(xì)胞內(nèi)，降解TSC2，導(dǎo)致TSC2下游靶標(biāo)的激活。

HTRA1的表達(dá)分布

HTRA1主要表達(dá)在間皮細(xì)胞，Muller細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，卵巢基質(zhì)細(xì)胞中。在巨噬細(xì)胞，Hofbauer細(xì)胞，Kupffer細(xì)胞，朗格漢斯細(xì)胞，紅系細(xì)胞等免疫細(xì)胞中有少量表達(dá)。

（數(shù)據(jù)來源 uniprot）

HTRA1的結(jié)構(gòu)

HTRA1是一種分泌蛋白，由480個(gè)氨基酸組成，HTRA1是一種同源寡聚蛋白，通常以三聚體的形式發(fā)揮功能。這是其結(jié)構(gòu)最顯著的特征之一。每個(gè)單體都包含多個(gè)結(jié)構(gòu)域，共同協(xié)調(diào)其蛋白酶活性和與底物的相互作用。HTRA1單體主要包括胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)域 （IGFBP-domain），Kazal型絲氨酸蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)域（KAZAL-domain），胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域（TRYSP-domain），PDZ結(jié)構(gòu)域。

HTRA1的活性形式是一個(gè)同源三聚體（trimer）。三個(gè)單體通過它們的PDZ結(jié)構(gòu)域和蛋白酶結(jié)構(gòu)域相互結(jié)合，形成一個(gè)像三葉螺旋槳一樣的結(jié)構(gòu)。

（數(shù)據(jù)來源 Truebestein L, et al. Nat Struct Mol Biol. 2011）

HTRA1在腫瘤微環(huán)境中的調(diào)控

HTRA1通過激活核因子κB（NF-κB）信號通路，激活胃癌細(xì)胞分泌的堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）/成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF2）信號軸，促進(jìn)正常成纖維細(xì)胞向癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）轉(zhuǎn)分化；在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，HTRA1通過Notch信號通路影響血管生成。

（數(shù)據(jù)來源 Song S, et al. Int J Gen Med. 2024）

HTRA1靶向治療

Galegenimab（FHTR2163）是一種針對形成三聚體的HtrA1蛋白的人源化單克隆抗體的片段抗原結(jié)合（Fab）。Galegenimab通過與HtrA1形成大分子復(fù)合物并用三個(gè)獨(dú)立的抗HtrA1 Fab與每個(gè)三聚體亞基結(jié)合來抑制HtrA1蛋白酶。由羅氏開發(fā)用于治療遺傳病與畸形，眼部疾病。

NCT03972709是一項(xiàng)評估Galegenimab在年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）繼發(fā)性地理萎縮患者中的安全性、耐受性和療效的研究（GALLEGO）。研究發(fā)現(xiàn)治療組和假手術(shù)組之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。接受治療的患者眼內(nèi)炎癥發(fā)生率很高（7.1%，16/224名患者）。DMC建議根據(jù)早期獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析提前終止研究。

（數(shù)據(jù)來源 clinicaltrials）