補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫的重要組成部分，可以通過三種途徑激活：經(jīng)典途徑（CP）、替代途徑（AP）和凝集素途徑（LP）。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 Thomas D, et al. Front Immunol. 2023）

凝集素途徑（LP）被發(fā)現(xiàn)的最晚，甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）、其他凝集素和聚脂素統(tǒng)稱為L(zhǎng)P的模式識(shí)別分子（PRMs），它們負(fù)責(zé)將LP激活為分子模式；另外MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶（MASP）是效應(yīng)分子，而MBL相關(guān)蛋白（MAp）具有調(diào)節(jié)功能。當(dāng)PRMs與靶表面結(jié)合時(shí)，相關(guān)的絲氨酸蛋白酶被激活，并通過切割和激活后續(xù)成分啟動(dòng)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。由于一個(gè)活性蛋白酶可以切割和激活許多酶原分子，因此這種蛋白水解級(jí)聯(lián)反應(yīng)具有巨大的放大潛力。事實(shí)上，如果補(bǔ)體激活以不受控制的方式發(fā)生，它可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的發(fā)展和進(jìn)展。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 Daniel R, et al. Nat Rev Nephrol. 2016）

絲氨酸蛋白酶MASP

MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶（MASP）由MASP1及MASP2基因編碼，通過選擇性剪接或選擇性多聚腺苷酸化形成不同產(chǎn)物蛋白，作為凝集素途徑激活的效應(yīng)分子，其成員中MASP1和MASP2負(fù)責(zé)觸發(fā)凝集素途徑的激活，而第三個(gè)成分MASP3參與補(bǔ)體系統(tǒng)替代途徑（AP）的功能。

PRM/MASP1和PRM/MASP2復(fù)合物在活化表面聚集觸發(fā)LP活化；PRM/MASP3復(fù)合物通過PCSK6裂解，隨后由MASP3裂解pro-FD激活A(yù)P（紅色箭頭表示蛋白水解裂解，而藍(lán)色箭頭表示非酶促事件。棕色表示PRM，而灰色橢圓形表示激活面）。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 Dobó J, et al. Int J Mol Sci. 2024）

MASP結(jié)構(gòu)

所有MASP蛋白都有相同的結(jié)構(gòu)，即一個(gè)重/α鏈、一個(gè)輕/β鏈，以及一個(gè)連接的半胱氨酸二硫鍵。重鏈由兩個(gè)CUB結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（CCP）結(jié)構(gòu)域組成，由一個(gè)表皮生長(zhǎng)因子段（EGF）連接。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 Alexandre R, et al. Structure. 2011）

MASP調(diào)控機(jī)制

當(dāng)補(bǔ)體遇到免疫原時(shí)，識(shí)別分子C1q、甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）、纖維蛋白原樣蛋白（Ficolins）和收集素-11識(shí)別抗體簇或病原體相關(guān)分子模式（PAMPs），并激活相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MASPs），這些蛋白酶切割C4和C2以在觸發(fā)細(xì)胞上形成經(jīng)典途徑（CP）和凝集素途徑（LP）的C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2b），這些過程激活更多的C3生成C3b，并促進(jìn)一個(gè)放大的循環(huán)。增加C3b濃度有利于C5轉(zhuǎn)化酶的生成，這些酶激活C5以釋放過敏毒素C5a和C5b，與C6-C9分步互動(dòng)并插入膜后，形成膜攻擊復(fù)合物（MACs），導(dǎo)致靶細(xì)胞的裂解、損傷或激活，釋放出的過敏毒素作為免疫介質(zhì)起作用，特別是在C5a的情況下，吸引并激活免疫細(xì)胞。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 Daniel R, et al. Nat Rev Nephrol. 2016）

MASP的靶向治療

目前圍繞MASP靶點(diǎn)開發(fā)抑制劑的方向主要由兩種：一種是針對(duì)MASP2（如Narsoplimab），雖然MASP1和MASP2都切割C2，但只有MASP2切割C4，允許形成C3轉(zhuǎn)化酶C4b2a，另外抑制MASP-2似乎不會(huì)干擾經(jīng)典補(bǔ)體途徑，經(jīng)典補(bǔ)體途徑是感染后獲得性免疫反應(yīng)的重要組成部分，這種阻斷藥物被設(shè)計(jì)用于預(yù)防補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥和內(nèi)皮損傷，同時(shí)保持先天免疫其他途徑的相應(yīng)功能不受影響；另一種是針對(duì)MASP3（如Zaltenibart），因?yàn)镸ASP3是pro-FD轉(zhuǎn)化為FD的唯一激活因子，是FD切割FB和形成替代途徑（AP）C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，抑制MASP3在抑制補(bǔ)體激活、炎癥和微血管停滯方面有潛在治療效果。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 John D, et al. Transl Res. 2022）

有意思的是目前針對(duì)MASP開發(fā)靶向抗體治療的公司主要是Omeros，管線上看該公司也是非常篤定MASP靶點(diǎn)的前景。

（數(shù)據(jù)來(lái)源 Omeros官網(wǎng)）