基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP9）可以特異性降解IV型膠原，在細胞外基質(zhì)的局部蛋白水解和白細胞遷移中起重要作用。由于其蛋白水解活性，通過調(diào)節(jié)癌細胞的遷移、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和存活、誘導(dǎo)免疫反應(yīng)、血管生成和腫瘤微環(huán)境的形成，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

MMP9的表達分布

MMP9主要表達在朗格漢斯細胞、巨噬細胞、霍夫鮑爾細胞中，在正常生理狀態(tài)下，中性粒細胞是MMP9的主要來源，在機體的天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

（數(shù)據(jù)來源 uniprot）

MMP9的結(jié)構(gòu)

MMP9是一種分泌型蛋白，作為一種前酶被合成，然后以一種前MMP9-9酶的形式轉(zhuǎn)移到細胞外環(huán)境。活化的MMP-9是由蛋白酶介導(dǎo)的MMP-9前體酶的裂解產(chǎn)生的。MMP-3是通過去除N端前肽區(qū)從而激活MMP-9的蛋白酶的一個例子。N端前肽的去除顯著破壞了MMP的潛伏性。

（數(shù)據(jù)來源 Wang Y, et al. Biomed Pharmacother. 2024）

MMP-9基因位于染色體20q13.12上，包含13個外顯子和12個內(nèi)含子。該蛋白由以下結(jié)構(gòu)域組成：信號肽域、前肽區(qū)、催化域、血紅素結(jié)合蛋白樣域和鉸鏈區(qū)。

信號肽（Signal Peptide）：在蛋白質(zhì)合成時引導(dǎo)其進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，隨后被切除，不存在于成熟蛋白質(zhì)中。

前肽域（Propeptide Domain）：包含一個高度保守的“半胱氨酸開關(guān)”序列（PRCGVPDV）。這個域的作用是維持酶的非活性狀態(tài)（酶原）。其中的半胱氨酸殘基與催化鋅離子配位結(jié)合，阻止底物進入活性中心。當該域被外界蛋白酶（如胰蛋白酶、纖溶酶）或通過化學(xué)修飾（如有機汞試劑）破壞后，MMP9就會被激活。

催化域（Catalytic Domain）：包含MMP家族高度保守的鋅離子結(jié)合位點（HEXXHXXGXXH motif），這是催化活性的核心。還有一個結(jié)構(gòu)性的鋅離子和鈣離子，用于穩(wěn)定催化域的三維結(jié)構(gòu)。負責底物蛋白質(zhì)的水解切割。

鉸鏈區(qū)（Hinge Region / Linker Peptide）：一段柔性的肽鏈，連接催化域和hemopexin域。允許兩個域之間發(fā)生相對運動，對于識別某些大分子底物和特異性非常重要。

血紅素結(jié)合蛋白樣域（PEX Domain）：一個由四個blades組成的β-螺旋槳狀結(jié)構(gòu)。這個域不直接參與催化，但可識別特異性底物（如天然型IV型膠原）。與組織抑制劑TIMPs結(jié)合（尤其是TIMP-1）。與細胞表面受體（如CD44）相互作用，介導(dǎo)細胞定位和功能。

（數(shù)據(jù)來源 Alphafold）

MMP9的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

MMP9的表達受到多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，如激活蛋白1（AP-1）、核因子-κB（NF-κB）、特異性蛋白1（SP-1）等。這些轉(zhuǎn)錄因子可結(jié)合到MMP9基因啟動子區(qū)域，啟動轉(zhuǎn)錄過程，促進其表達。在炎癥反應(yīng)中，NF-κB被激活后可誘導(dǎo)MMP9的表達，從而參與炎癥相關(guān)的組織重塑和細胞遷移。MMP9通過降解細胞外基質(zhì)成分，釋放出多種生物活性分子，如生長因子、細胞因子和趨化因子等，這些分子能夠激活下游的信號通路，如MAPK/ERK、PI3K/AKT、FAK等，進而調(diào)節(jié)細胞的增殖、遷移、侵襲和存活等生物學(xué)行為。

（數(shù)據(jù)來源 Wang Y, et al. Biomed Pharmacother. 2024）

MMP9的靶向治療

抗癌治療的一個有吸引力的靶點。然而，一方面，MMP9的表達、合成和激活調(diào)節(jié)機制非常復(fù)雜，決定了這種酶的特異性、通常相互矛盾的作用，另一方面與MMP家族其他成員的高度同源性，使得開發(fā)有效和安全的MMP9抑制劑作為抗癌藥物極其困難。

Andecaliximab是一種靶向MMP9的IgG4單克隆抗體，用于治療進行性纖維性骨化癥（FOP）和非遺傳性異位骨化（NHHO），他們目前處于臨床研究階段。

在FOP中，MMP9是一種關(guān)鍵酶，它會在炎癥組織中釋放Activin-A的長形式。Activin-A 隨后會與突變型ALK2受體結(jié)合，導(dǎo)致HO形成。在小鼠FOP模型中的研究表明，阻斷MMP9的活性可以顯著抑制HO的形成。Andecaliximab是MMP9的強效和特異性抑制劑。

在NHHO中，MMP9在創(chuàng)傷和炎癥部位高度表達，是局部組織中釋放骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）配體的關(guān)鍵酶。BMP配體（例如BMP 2、4、6）隨后會與野生型ALK2受體結(jié)合，導(dǎo)致HO形成。āshibio在創(chuàng)傷誘導(dǎo)性HO的小鼠模型中進行的研究表明，MMP9抑制會導(dǎo)致HO顯著減少。

（數(shù)據(jù)來源 ashibio官網(wǎng)）