癌癥中的“分子信號”

蛋白酶是一類在健康與疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用的酶。人類基因組編碼了大約600種蛋白酶，它們能夠切割其他蛋白質(zhì)中的肽鍵來發(fā)揮作用。

在癌癥等疾病中，蛋白酶通常會表現(xiàn)得過度活躍，因為它們通過切割細(xì)胞外基質(zhì)（具有將細(xì)胞固定在原位的作用）中的蛋白質(zhì)，來幫助癌細(xì)胞突破原有位置的限制。這使得蛋白酶 可以成為檢測癌癥的有效“分子信號”。

如果科學(xué)家能找到只會被特定蛋白酶切割的肽，就有望借此精確地追蹤蛋白酶的活動，進而用于癌癥的早期診斷，甚至觸發(fā)針對性的治療。然而，這項任務(wù)遠(yuǎn)比想象中困難：哪怕只是由10個氨基酸組成的一小段肽，其可能的排列組合就高達(dá)10萬億種。再加上能夠大規(guī)模測試這些組合的實驗手段十分有限，共同制約了肽設(shè)計的速度與成功率。

尋找被蛋白酶切割的肽

研究人員設(shè)想的是：在納米顆粒表面包裹一層可被特定蛋白酶切割的肽。這些顆粒隨后可以通過吞服或吸入的方式進入體內(nèi)。當(dāng)它們在體內(nèi)循環(huán)時，一旦遇到任何與癌癥相關(guān)的蛋白酶，顆粒表面的肽就會被切割。

這些被切割下來的肽會隨尿液排出，并可通過類似驗孕試紙的紙條進行檢測。通過測量這些信號，就能夠揭示身體深處蛋白酶的過度活躍情況。

研究人員已經(jīng)利用這種方法展示了針對肺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌的診斷傳感器。然而，在這些研究中，研究人員采用的是一種“試錯法”來尋找能夠被特定蛋白酶切割的肽。在大多數(shù)情況下，他們找到的肽會被不止一種蛋白酶切割，這使得所讀取的信號無法歸因于某一種特定酶。

從試錯到設(shè)計

在新的研究中，研究人員突破了傳統(tǒng)的試錯法：他們開發(fā)出了一種名為CleaveNet的新型人工智能系統(tǒng)，可設(shè)計出能被目標(biāo)蛋白酶高效且特異性切割的肽序列。

為了構(gòu)建CleaveNet，研究人員開發(fā)了一種蛋白質(zhì)語言模型，用于預(yù)測肽的氨基酸序列，其原理類似于大型語言模型對文本序列的預(yù)測方式。在訓(xùn)練過程中，他們使用了可公開獲得的數(shù)據(jù)，其中包含約2萬個肽的數(shù)據(jù)以及它們與一類被稱為基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的不同蛋白酶之間的相互作用信息。

基于這些數(shù)據(jù)，研究人員訓(xùn)練了一個模型，用于生成預(yù)測會被蛋白酶切割的肽序列。隨后，這些序列被輸入到另一個模型中，用以預(yù)測每一種肽被任意目標(biāo)蛋白酶切割的效率。

為了驗證這一方法，研究人員聚焦于一種名為MMP13的蛋白酶，癌細(xì)胞正是利用這種蛋白酶切割膠原蛋白，從而幫助其從原始位置發(fā)生轉(zhuǎn)移的。將MMP13作為目標(biāo)輸入CleaveNet后，模型便能夠設(shè)計出可被MMP13以較高選擇性和效率切割的肽。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們讓模型生成對 MMP13既高效又具有選擇性的序列時，它實際上 給出了在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中從未出現(xiàn)過的肽序列，而這些新序列最終被證實確實同時具備高效率和高選擇性。

研究人員表示，這種選擇性有助于減少診斷某一特定癌癥類型所需的肽的種數(shù)，發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，并為生物學(xué)機制研究和治療測試提供對特定通路的洞見。

潛在應(yīng)用

利用CleaveNet設(shè)計的肽還可以被整合進癌癥治療方案中，例如抗體療法。通過使用特定肽將細(xì)胞因子或小分子藥物等治療分子連接到靶向抗體上，可以使藥物僅在肽暴露于腫瘤環(huán)境中的蛋白酶時才被釋放，從而提高療效并減少副作用。

除直接應(yīng)用于診斷和治療之外，這一項目的成果與這個人工智能模型系統(tǒng)相結(jié)合，還有望構(gòu)建一個覆蓋多種蛋白酶類別和癌癥類型的“蛋白酶活性圖譜”。這將進一步加速早期癌癥檢測、蛋白酶生物學(xué)研究，以及用于肽設(shè)計的人工智能模型的發(fā)展。

#參考來源：

https://news.mit.edu/2026/ai-generated-sensors-open-new-paths-early-cancer-detection-0106

#圖片來源：