在近日一項(xiàng)發(fā)表于《自然》的研究中，科學(xué)家繪制出迄今最詳盡的人類(lèi)活細(xì)胞內(nèi)DNA折疊、環(huán)狀纏繞和移動(dòng)的圖譜，展示了基因組結(jié)構(gòu)隨時(shí)間推移的變化情況，揭示了隱藏的基因調(diào)控機(jī)制，是了解DNA結(jié)構(gòu)如何塑造人類(lèi)生物學(xué)方面邁出的重要一步。

該研究為了解基因在細(xì)胞生長(zhǎng)、功能發(fā)揮和分裂過(guò)程中如何相互作用、折疊及改變位置提供了全新視角，有望加快致病基因突變的發(fā)現(xiàn)，并揭示遺傳疾病背后的隱藏機(jī)制。研究人員希望他們開(kāi)發(fā)的工具最終能揭示基因組折疊錯(cuò)誤如何導(dǎo)致癌癥、發(fā)育障礙及其他疾病。

在活細(xì)胞中，DNA并非靜止不動(dòng)，它會(huì)折疊、形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)并重新排列，調(diào)控基因的激活或關(guān)閉，從而影響發(fā)育、細(xì)胞身份識(shí)別及患病風(fēng)險(xiǎn)。于是，美國(guó)西北大學(xué)的科學(xué)家與“4D核組計(jì)劃”合作，試圖繪制人類(lèi)基因組在三維空間中的組織方式及其隨時(shí)間變化的圖譜?！?D核組計(jì)劃”旨在構(gòu)建描述人類(lèi)基因組在不同細(xì)胞狀態(tài)、時(shí)間維度與單細(xì)胞尺度上空間折疊方式的藍(lán)圖。

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合多種先進(jìn)基因組技術(shù)，基于人類(lèi)胚胎干細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，構(gòu)建了一個(gè)高度統(tǒng)一且詳細(xì)的數(shù)據(jù)庫(kù)，從多個(gè)角度捕捉基因組的組織情況并繪制了圖譜。

“了解基因組在三維空間中如何折疊和重組對(duì)于理解細(xì)胞如何運(yùn)作至關(guān)重要。這些圖譜提供了前所未有的視角，讓我們了解基因組結(jié)構(gòu)如何在時(shí)空尺度上幫助調(diào)節(jié)基因活性?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡?、西北大學(xué)教授岳峰說(shuō)。

該研究揭示了每種細(xì)胞類(lèi)型中超過(guò)14萬(wàn)個(gè)染色質(zhì)環(huán)、錨定這些環(huán)的特定元件及其在基因調(diào)控中的作用；染色體區(qū)域的詳細(xì)分類(lèi)及其在細(xì)胞核內(nèi)的位置；單細(xì)胞水平上整個(gè)基因組的高分辨率3D模型，以及單個(gè)基因相對(duì)于附近基因和調(diào)控區(qū)域的排列方式。研究發(fā)現(xiàn)，基因組結(jié)構(gòu)在不同細(xì)胞之間存在差異。這些差異與諸如轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制等基本細(xì)胞活動(dòng)密切相關(guān)。

由于沒(méi)有一種單一的實(shí)驗(yàn)方法能夠全面捕捉基因組的四維組織結(jié)構(gòu)，研究人員還對(duì)所使用的技術(shù)的優(yōu)勢(shì)和局限性進(jìn)行了比較。通過(guò)廣泛的基準(zhǔn)分析，他們確定了哪些方法最適合檢測(cè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)、界定域邊界或發(fā)現(xiàn)DNA在細(xì)胞核內(nèi)定位的細(xì)微變化。這些信息能夠?yàn)樵擃I(lǐng)域的未來(lái)研究提供指導(dǎo)。

研究團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了僅根據(jù)DNA序列就能預(yù)測(cè)基因組折疊方式的計(jì)算工具，使得研究人員無(wú)需進(jìn)行復(fù)雜實(shí)驗(yàn)就能預(yù)估遺傳變異（包括與疾病相關(guān)的變異）如何改變基因組三維結(jié)構(gòu)。岳峰表示，這能夠加快致病突變的識(shí)別速度，并揭示此前難以檢測(cè)的遺傳性疾病的生物學(xué)機(jī)制。

該研究進(jìn)一步證實(shí)了遺傳學(xué)中一種日益流行的觀點(diǎn)，即僅讀取DNA序列是不夠的，基因組物理形態(tài)也起著至關(guān)重要的作用。該研究使科學(xué)家對(duì)活細(xì)胞內(nèi)遺傳指令如何運(yùn)作有了進(jìn)一步且更全面的了解。