近年來，圍繞泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin–proteasome system，UPS）的藥物研發(fā)正在持續(xù)升溫。以蛋白降解為核心機制的治療策略，尤其是蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC），正被視為一種有望突破傳統(tǒng)藥物局限的新路徑。這類分子通過“劫持”細胞內(nèi)天然的蛋白降解系統(tǒng)，選擇性清除致病蛋白，從而實現(xiàn)持續(xù)性的藥理作用，并為一批過去被認為“不可成藥”的靶點提供了新的干預可能。

目前，PROTAC及相關技術已在多種疾病研究中展現(xiàn)出潛力，包括部分兒童惡性腫瘤以及對現(xiàn)有治療產(chǎn)生耐藥性的三陰性乳腺癌。與此同時，在遞送方式和選擇性控制方面的技術進展，也正在為蛋白降解類療法拓展更廣泛的適應癥空間。

制藥行業(yè)在蛋白酶體靶向療法上的投入

事實上，蛋白酶體并非全新靶點。多款蛋白酶體抑制劑已在歐美獲批上市，例如安進的Kyprolis（carfilzomib）、百時美施貴寶的Ninlaro（ixazomib），以及強生/武田的Velcade（bortezomib）。在此基礎上，多家跨國藥企——包括艾伯維、阿斯利康、禮來、默克、諾華、輝瑞、羅氏和賽諾菲——均已推進相關產(chǎn)品進入臨床開發(fā)階段。

該領域的活躍度也推動了一系列并購與合作。2025年，強生完成對Halda Therapeutics的收購，以獲得其“調(diào)控誘導鄰近靶向嵌合體”（RIPTAC）技術；同年9月，諾華與美國公司Monte Rosa達成合作，共同開發(fā)用于免疫介導疾病的新型蛋白降解劑和分子膠技術。

在Biotech層面，多家美國企業(yè)正推進第二代PROTAC產(chǎn)品。Arvinas開發(fā)的vepdegestrant（ARV-471）在2025年公布了Ⅲ期臨床VERITAC-2研究的積極頂線結果，用于轉移性乳腺癌治療。此外，C4 Therapeutics和Nurix Therapeutics也分別在多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤以及復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病等適應癥中推進其蛋白降解項目。

近期，Kymera Therapeutics的口服STAT6降解劑KT-621獲得FDA快速審評資格，用于特應性皮炎治療。賽諾菲隨后對其與Kymera的合作進行了調(diào)整，終止了IRAK4降解劑KT-474的開發(fā)，但繼續(xù)推進KT-485在特應性皮炎和化膿性汗腺炎中的Ⅱ期臨床研究。

歐洲企業(yè)在蛋白酶體領域的探索

除美國外，歐洲多家生物技術公司也在評估利用UPS系統(tǒng)的新型抑制劑，嘗試實現(xiàn)更具疾病特異性的蛋白降解，覆蓋從腫瘤到自身免疫疾病的多種應用場景。

英國的Amphista Therapeutics開發(fā)了新一代靶向蛋白降解技術，其主要候選藥物AMX-883可誘導BRD9降解，在急性髓性白血?。ˋML）治療中中顯示出優(yōu)于venetoclax的單藥效果。

德國Booster Therapeutics則專注于神經(jīng)退行性疾病，開發(fā)小分子蛋白酶體激活劑，并于2025年完成1500萬美元融資，用于推進其多適應癥管線。

奧地利的OncoOne致力利用位點限制性靶向療法開發(fā)精準醫(yī)療方案，探索通過蛋白酶體-Bcl-2軸調(diào)控腫瘤降解的新型抗癌策略。

德韓合資企業(yè)QLi5 Therapeutics則在推進一類兼具抗腫瘤和抗炎活性的蛋白酶體抑制劑，并于2025年完成1000萬歐元A輪融資，用于支持其臨床階段項目。

未來發(fā)展前景

市場研究數(shù)據(jù)顯示，全球蛋白酶體抑制劑市場在2024年的規(guī)模約為27億美元，預計將在未來十年持續(xù)增長。初步研究表明，蛋白酶體相關機制可能在免疫防御調(diào)控中發(fā)揮更廣泛作用，其應用有望從腫瘤進一步擴展至炎癥性和自身免疫性疾病。

目前，多家大型制藥公司已通過合作或內(nèi)部研發(fā)，加速推進PROTAC及UPS相關技術的發(fā)展，既包括單藥治療，也包括與現(xiàn)有療法的聯(lián)合應用。未來12至24個月內(nèi)，多項中后期臨床研究結果即將公布，其進展有望進一步明確蛋白酶體靶向療法在臨床中的定位與潛力。